เด็กสาวผู้โดดเดี่ยวได้รับสุนัขตัวจิ๋วสีแดงจากหมอผีลึกลับ แต่เช้าวันรุ่งขึ้น เธอต้องตกใจเมื่อพบว่าเจ้าคลิฟฟอร์ดกลายเป็นสุนัขยักษ์สูงเท่าตึกสองชั้น การใช้ชีวิตในเมืองกับสุนัขขนาดมหึมากลายเป็นเรื่องวุ่นวายทั้งซุกซนและน่ารัก เมื่อมีบริษัทลับต้องการจับคลิฟฟอร์ดไปทดลอง เธอและเพื่อนใหม่ต้องร่วมมือกันปกป้องเพื่อนซี้สี่ขา และค้นพบว่าความรักและมิตรภาพนั้นวัดกันที่หัวใจ ไม่ใช่ขนาดตัว
