ในซีซั่นที่ 2 แคทเธอรีน เดอ เมดิชิ ราชินีผู้ชาญฉลาดและไร้ความปรานีต้องเผชิญศึกหนักยิ่งขึ้น เมื่อศัตรูรอบด้านไม่ว่าจะเป็นขุนนางกบฏและราชวงศ์คู่แข่งเริ่มรวมหัวโค่นบัลลังก์ของเธอ ขณะเดียวกันความสัมพันธ์กับพระราชโอรสที่อ่อนแอและไร้เดียงสาก็เริ่มแตกร้าว เธอต้องใช้เล่ห์เหลี่ยมและแผนการอันแยบยลเพื่อรักษาอำนาจและปกป้องราชวงศ์วาลัวส์ท่ามกลางสงครามศาสนาและการหักหลังที่คาดไม่ถึง ราชินีงูใหญ่จะสามารถอยู่รอดได้อีกครั้งหรือไม่ หรือเกมบัลลังก์นี้จะคร่าชีวิตทุกคนที่เธอรัก
