เมื่อปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ต้องเผชิญหน้ากับอดีตเพื่อนที่กลายเป็นศัตรูอย่างแฮร์รี่ ออสบอร์น และวายร้ายทรงพลังอย่างเวนอมที่เกิดจากซิมไบโอตต่างดาว ชีวิตของเขาก็เริ่มพังทลาย ซิมไบโอตสีดำเข้าครอบงำจิตใจ ทำให้สไปเดอร์แมนมีพลังมากขึ้นแต่กลับก้าวร้าวและหลงตัวเอง ความสัมพันธ์กับแมรี่ เจนและเพื่อนสนิทเริ่มแตกร้าว ขณะเดียวกันแซนด์แมนก็ออกตามหาทางช่วยลูกสาวที่ป่วย โลกของปีเตอร์จึงต้องเผชิญทั้งศัตรูภายนอกและปีศาจภายในที่กำลังกัดกินตัวตนของเขาเอง
