ในยุคสงครามกลางเมืองของญี่ปุ่น เด็กชายคนหนึ่งถูกพ่อผู้เป็นไดเมียวสังเวยแก่เหล่าปีศาจเพื่อแลกกับอำนาจ แต่เขารอดชีวิตมาได้ด้วยอวัยวะเทียมที่ถูกสร้างขึ้นจากเหล็กและเวทมนตร์ เขาตั้งชื่อตัวเองว่า ฮยัคคิมารุ และออกเดินทางเพื่อสังหารปีศาจทั้ง 48 ตนเพื่อชิงอวัยวะที่ถูกขโมยกลับคืนมา ระหว่างทางเขาได้พบกับโดโรโระ โจรเด็กสาวผู้มีฝีมือการต่อสู้ที่เฉียบขาด ทั้งสองกลายเป็นคู่หูที่ต้องเผชิญหน้ากับความโหดร้ายของมนุษย์และปีศาจ พร้อมกับปริศนาที่ซ่อนอยู่ในอดีตของฮยัคคิมารุ
