เมื่อสคูบี้และเพื่อนๆ ได้รับภารกิจสุดท้ายจากแซมซั่นผู้เป็นตำนานนักล่าผี พวกเขาต้องตามล่าผีทั้ง 13 ตนที่เคยถูกจับขังไว้ในกล่องวิเศษ แต่แล้วกล่องนั้นกลับถูกเปิดออกโดยไม่ได้ตั้งใจ ทำให้เหล่าผีสุดแสบหลุดหนีไปทั่วโลก ทีมสคูบี้ต้องเดินทางไปยังสถานที่ต่างๆ ทั้งปราสาทร้าง ป่าช้า และคฤหาสน์ผีสิง เพื่อจับผีแต่ละตนกลับคืนมา แต่ทุกครั้งที่จับได้กลับพบว่ามีปริศนาซ่อนอยู่เบื้องหลังการปลดปล่อยผีเหล่านี้ การผจญภัยครั้งนี้จะพาพวกเขาไปพบกับความจริงที่อาจเปลี่ยนทุกสิ่งที่รู้เกี่ยวกับโลกเหนือธรรมชาติไปตลอดกาล
